La Reserva Experimental Horco Molle fue creada en el año 1986, con la intención de que la Facultad de Ciencias Naturales e Instituto Miguel Lillo contase con un laboratorio de campo donde se pudieran desarrollar actividades y proyectos de investigación de las carreras de biología, geología y arqueología, y a su vez promover una transferencia de los contenidos al público concurrente para generar una actitud a favor de la conservación del medio ambiente

Todo el proyecto de creación de la reserva estuvo coordinado por el Dr. Florencio Gilberto Aceñolaza, primer director de la REHM y decano de la Facultad de Ciencias Naturales. El inicio de las construcciones tuvo lugar en 1986, creándose el vivero, la huerta y una sala de mantenimiento, al año siguiente se construyó la casa-laboratorio y la cerca perimetral. Finalmente en el año 1988 queda oficialmente inaugurada, pero su apertura al público y las visitas guiadas comienzan a partir del año 89. La vegetación que hoy en día se observa es resultado de una sucesión secundaria que comenzó a darse a partir de las medidas adoptadas por la Facultad de Ciencias Naturales e IML.